Sistema hipocretinérgico y narcolepsia / Hypocretin system and narcolepsy

Narcolepsy is a sleep disorder characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, and sleep-onset rapid eye movement (REM) sleep periods. It is now identified as a neurodegenerative disease because there is a massive loss of specific neurons in the brain. These neurons contain the neuropeptides hypocretin-1 and hypocretin-2, which are also known as orexin-A and orexin-B. Cerebrospinal fluid hypocretin-1 measurements are diagnostic for primary narcolepsy. The cause of neural loss could be autoinmune since most patients have the HLA DQB1*0602 alíele that predisposes to the disorders. The discovery of hypocretin deficiency is redefining the clinical entity of narcolepsy and offering novel diagnostic procedures. This article reviews the current understanding of narcolepsy and discusses the implications of hypocretin discovery (Rev Méd Chile 2009; 137:1209-16).

Emerging drugs for obesity therapy: [review] / Novos fármacos para o tratamento da obesidade: [revisão]

Central obesity have an important impact on the development of risk factors for coronary heart disease, including dislipidemia, glucose intolerance, insulin resistance and hypertension. These factors contribute to building cardiovascular (CV) disease as a major cause of death. The approach to obesity therapy should be designed to reduce CV risk and mortality. Diet and lifestyle changes remain the cornerstones of therapy for obesity, but the resultant weight loss is often small and long-term success is uncommon and disappointing. Drug therapy is considered for individuals with a body mass index greater than 30 kg/m² or ranging from 25 to 30 kg/m² if they have comorbid conditions. Antiobesity agents can be helpful to some patients in achieving and maintaining meaningful weight loss, but yet our pharmaceutical tools are of limited effectiveness considering the magnitude of the problem. At the present, only two drugs, orlistat and sibutramine, are approved for long-term treatment of obesity and promote no more than 5 to 10 percent of weight loss. Rimonabant, a cannabinoid-1 receptor antagonist, was withdrawn from the market because of concerns about its safety, including risk of suicidal and seizures, although very effective in promoting clinically meaningful weight loss, reduction in waist circumference, and improvements in several metabolic risk factors, rimonabant, a cannabinoid-1 receptor antagonist was withdrawn from the market because it concerns about its safety, including risk of suicidal and seizures. Fortunately, recent fundamental insights into the neuroendocrine mechanisms regulating body weight provide an expanding list of molecular targets for novel, rationally designed antiobesity drugs. In this review, the therapeutic potential of some antiobesity molecules in the development will be analyzed based on an understanding of energy homeostasis.

Obesidade e, particularmente, a obesidade central têm influência importante na predisposição a fatores de risco para doença coronariana, incluindo dislipidemia, intolerância à glicose, resistência à insulina e hipertensão. Tais fatores contribuem para tornar as doenças cardiovasculares (DC) causas frequentes de morte. Os métodos de tratamento da obesidade deveriam ser voltados à redução do risco e da mortalidade devido às doenças cardiovasculares. Dietas e mudanças no estilo de vida continuam sendo fatores-chave no tratamento à obesidade, mas a perda de peso resultante é geralmente pequena e o sucesso em longo prazo costuma ser incomum e frustrante. O tratamento com medicamentos é indicado para indivíduos com índice de massa corpórea superior a 30 kg/m² ou entre 25 e 30 kg/m², se apresentarem comorbidades. Agentes antiobesidade podem ajudar alguns pacientes a alcançar e manter uma perda de peso significativa, mas, ainda assim, os agentes farmacológicos são pouco efetivos considerando-se a magnitude do problema. Atualmente, apenas duas drogas, orlistat e sibutramina, são consideradas efetivas para tratamentos em longo prazo, promovendo não mais do que 5 por cento a 10 por cento de perda de peso. Embora seja muito eficaz ao promover perda de peso significativa do ponto de vista clínico, redução da circunferência da cintura e melhora no perfil metabólico, o rimonabanto, um antagonista do receptor canabinoide 1, foi retirado do mercado por fatores relacionados à segurança, incluindo a ocorrência de suicídios e convulsões. Felizmente, conhecimentos fundamentais recentes sobre mecanismos neuroendócrinos que regulam o peso corporal forneceram uma lista considerável de alvos moleculares para novas drogas antiobesidade produzidas racionalmente. Nesta revisão de literatura, a eficácia terapêutica de algumas moléculas antiobesidade será analisada com base no entendimento da homeostase energética.

Etiopatogenia de la amenorrea hipotalámica funcional: Interacción de las respuestas hormonales del sistema nervioso central y neuropéptidos periféricos / Ethiopatogeniae of functional hypothalamic amenorrhea: Interactions of central nervous system and peripherical neuropeptides responses

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) es una patología compleja provocada generalmente por el estrés psicológico, o por alteraciones psicógenas como la depresión en otras entidades como la amenorrea nerviosa y bulimia o en la excesiva actividad física (atletas competitivas, bailarinas clásicas) entre las causas más frecuentes. Habitualmente, estos factores se presentan asociados a dietas cuali y cuantitativamente inadecuadas, originando alteraciones en el balance energético (consumo /gasto calórico) y modificaciones en la composición corporal. En general, estas alteraciones se presentan combinadas e inducen reacciones hormonales tendientes a defender la homeostasis metabólica general. Los protagonistas de estos procesos adaptativos son un "circuito" constituido en el sistema nervioso central que se interrelaciona con otro "circuito periférico hormonal". Las manifestaciones del primero incluyen principalmente una atenuación funcional de los ejes hipotalamo-hipófiso-somatotrófico, prolactínico y tiroideo, amplificación de la secreción nocturna de la melatonina e hiperactividad adrenal. A su vez, las interrelaciones, a nivel hipotalámico, del eje CRH-ACTH-sistemas-opiodeo-dopaminérgico y la consiguiente inhibición de la secreción de Gn RH, constituye un mecanismo fisiopatológico crucial para el desarrollo de la disfunción gonadal. Por otro lado, el grado de alteración de la actividad pusátil del Gn RH está condicionado por la etiopatogenia, intensidad nosológica y el tiempo de evolución. La variabilidad y el tipo de irregularidades del ciclo menstrual, que frecuentemente son observados en las atletas competitivas, constituyen un reflejo representativo de ello. Por otro lado, el hipoestrogenismo e hipoandrogenismo de estas mujeres repercuten negativamente en el metabolismo general y osteocálcico, en particular. La osteopenia con su riesgo de fracturas, está omnipresente en este síndrome. No menos importante, el hipoestrogenismo es también uno de los factores de riesgo cardiovascular. No obstante, la administración de anticonceptivos que combinan estrógenos más progesterona, pueden aumentar significativamente los niveles de la proteína C reactiva, un reconocido y seguro marcador de riesgo cardiovascular. Ello induce a tomar precauciones en su utilización en estas amenorricas desnutridas. Asimismo, la administración de anticonceptivos no ha demostrado brindar un beneficio sustancial en el tratamiento de la osteosporosis de estas pacientes. El "circuito periférico", funcionalmente interrelacionado con el central, está principalmente compuesto por la leptina, adiponectina, ghrelin, insulina e IGF-1, péptidos provenientes del compartimiento graso ("adipocitokinas") tracto gastrointestinal superior, páncreas e hígado, respectivamente. Estos péptidos no sólo están involucrados en los mecanismos centrales del apetito y saciedad, sino que también participan en las respuestas de adaptación homeostática, tendientes a revertir los desvíos del metabolismo intermedio y fosfocálcico, que en grado variable afectan a estas pacientes. Conclusiones: la AHF relacionada en general con el estrés psicofísico prolongado y la mala nutrición, es un síndrome complejo, cuyas respuestas hormonales centrales y periféricas de adaptación, resultan primordiales en estas mujeres que padecen un cierto grado de compromiso nutritivometabólico general. Enfocando globalmente este abigarrado síndrome, estimamos que la AHF es, obviamente, un epifenómeno menos vital.

Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is a complex pathology produced by psicological stress, as observed in amenorrhea nervosa and bulimia or in intensive physical activity (athletas, competitions, classic dancing). Frequently, these factors are associated to quali-quantitative inadequated diets and therefore they induce alterations in the energetic balance (caloric intake, caloric expend and modification in body composition). These factors are usually combinated and they induce hormonal reactions trend to sustain the general metabolic homeostasis. The protagonists of this adaptative process are a "central nervous system circuit" interrelated with "periferical hormonal circuit". The responses to the first, mainly includes functional atenuation of Hypothalamic- Hipophyseal Somatotropic, Prolactin and Thyroid axes, amplification of nocturnal melatonine secretion and hyper adrenal activity. The relationships, to hypothalamic level, of CRH-ACTH, opioid, and dopaminergic systems, and the subsequent inhibition of Gn-RH secretion, constitute a physiopathological mechanism for the development of gonadal disfunction. On the other hand, the degree of alteration in the Gn-RH pulsatility is conditioned by the ethipahogenic, nosologic intensity and time of evolution. Variability and type of irregularity of menstrual cycle observed in competitive athletes, is a demonstrative example. On the other hand, hypoestrogenism and hypoandrogenism in these women affect negatively the general metabolism and, particularly, the osteocalcic system. Osteopenia with its fracture risk is omnipresence in this syndrome. As important as that hypoestrogenism is also one of cardiovascular factor risk. However the administration of contraceptives which combines estrogens plus progesterone, may significantly increase the C-reactive protein level, a known and safety marker of cardiovascular risk. Therefore it induces to take precautions in its administration in these unnourished amenorrheic women. Also, the administration of contraceptives has not showed a substantial benefit in osteoporosis treatment of this patients. A "periferic circuit", functionally interrelated with the "central circuit", is mainly composed by leptin, adiponectine, ghrelin, insulin and IGF1 peptides, coming from fat compartiment (adipokines), gastro-intestinal tract, pancreas and liver, respectively. These peptides, are not only involved in the central mechanisms of appetite and saciety, but they also participate in homeostatic adaptative responses, with the aim of to balance the alteration of middle and phosphocalcic metabolism which affect these patients in a variable form. CONCLUSIONS: FHA, generally related with psychic/physic stress and malnutrition, is a complex syndrome in which the central and peripheral adaptative hormonal responses are mainly important in these women which are affected of a kind of nutritive and general metabolic compromise. Analazing this complex process we considerate that the hypothalamic amenorrhea is obviously a less vital phenomenon.

Prurito / Pruritus

El prurito es la causa más común de consulta en Dermatología. En el presente articulo se hace una revisión de los estudios más relevantes sobre el prurito y se revisan la fisiopatogenia y la relación con enfermedades de distinto tipo. Es importante recalcar la relación entre el prurito y la respuesta del SNC, en lo que se ha llamado la inflamación neurobiológica. Establecemos una forma racional de enfrentar el prurito tanto desde el punto de vista de laboratorio como de terapéutica.

Pruritus is the most common symptom in dermatology. We present a review of the most relevant studies of pruritus its physiopathology and relations with other types of diseases. It is important to emphasize the relation between pruritus the CNS in what is known as neurobiological. Additionally we. Additionally we propase a rational means of facing pruritus from both laboratory and therapeutic perspectives.

Hipocretinas, péptidos relacionados con la narcolepsia / Hypocretins, peptides associated with narcolepsy

La narcolepsia es un trastorno del sueño caracterizado por excesiva somnolencia diurna, transiciones prematuras de la vigila al sueño de movimientos oculares rápidos, alucinaciones hipnagógicas y cataplexia. Evidencias experimentales indican que la narcolepsia en humanos es una enfermedad neurodegenerativa asociada con la pérdida de neuronas hipocretinérgicas localizadas en el hipotálamo lateral. Además, se sabe que los pacientes narcolépticos presentan reducción significativa en la concentración de hipocretinas (HCRT) en el líquido cefalorraquídeo. Nuestro laboratorio ha generado un nuevo modelo experimental de narcolepsia en rata, que nos permite estudiar la enfermedad desde un enfoque histológico y neuroquímico. Hemos demostrado que la toxina hipocretina 2/saporina destruye selectivamente las neuronas hipocretinérgicas. Además, la pérdida de estas neuronas induce un cuadro conductual similar al observado en otros modelos experimentales o narcolepsia en humanos. En la presente revisión abordamos aspectos generales de la narcolepsia, del sistema hipocretinérgico, así como de los modelos experimentales de narcolepsia y el uso de los transplantes como alternativa para tratar la enfermedad.

Narcolepsy is a chronic disease characterized by excessive somnolence, abrupt transitions from wakefulness to rapid eye movement sleep stage and cataplexy. Experimental evidence show that narcolepsy in humans is a neurodegenerative disease associated with the lost of hypocretin (HCRT) neurons in the lateral hypothalamus. Narcoleptic patients also display a significant diminution in HCRT contents of cerebrospinal fluid. In order to study narcolepsy, several experimental models have been developed. Murine and canine models currently allow us to study this disease. Our laboratory has developed a new experimental rat model of narcolepsy. This model allows us to study the disease from a histological and neurochemical perspective. Elsewhere we have reported that the use of the toxin hypocretin2/saporine (HCRT2/ SAP) selectively destroys hypocretinergic neurons. The loss of these neurons induces a similar behavioural profile as the one observed in other experimental models of narcolepsy. In the present review we describe an overview on narcolepsy, the hypocretinergic system, experimental models in narcolepsy and the use of transplants as an alternative therapeutic tool.

Expresión de sustancia P en la articulación temporomandibular / Substance P expression in the temporomandibular joint

Antecedentes: neuropéptidos como la sustancia P se relacionan con el desarrollo y progresión de enfermedad degenerativa. Estudios previos mostraron su papel en la respuesta vascular y nociceptiva en artritis, y su papel modulador en hperalgesia y dolor de tipo artrítico, comprobando su presencia en líquido sinovial de la articulación temporomandibular. Propósito: evaluar la presencia y contenido de sustancia P en tejido retrodiscal hiperplásico de la articulación temporomandibular en pacientes con enfermedad degenerativa articular, mediante radioinmunoensayo. Métodos: 7 pacientes mujeres (13 articulaciones) premenopáusicas, no embarazadas ni lactando por un año, fueron diagnosticadas con enfermedad articular (osteoartrosis). Se registraron niveles de dolor con escala visual análoga, donde 0 es ausencia de dolor y 16 dolor agudo; se clasificó la degeneración ósea entre leve, moderada y severa, de acuerdo con hallazgos de resonancia magnética nuclear. Las pacientes fueron sometidas a cirugía abierta de la articulación temporomandibular, donde se tomaron las muestras. Los especímenes se colocaron en bloques plásticos con medio congelante y se almacenaron a -70§C hasta la extracción del neuropéptido por radioinmunoensayo. Resultados: se estableció una relación directamente proporcional entre grade degeneración ósea y expresión de sustancia P, y entre clasificación de osteoartrosis con escala visual análoga. Los hallazgos muestran correlación definitiva entre niveles de dolor y expresión de sustancia P. Conclusiones: la sustancia P se expresa en el tejido retrodiscal de la articulación temporomandibular en humanos con enfermedad degenerativa articular, relacionándose directamente con niveles de osteoartrosis y particularmente con niveles de dolor

Efecto de la capsaicina sobre la proliferación y ciclo celular de fibroblastos pulpares humanos / The effect of capsaicin on proliferation and cell cycle of human pulp fibroblasts

La capsaicina es un vanilloide natural que controla la inflamación neurogénica disminuyendo los neuropeptidos en la sinapsis neuronal. Nosotros determinamos el efecto de la capsaicina sobre la proliferación y el ciclo celular de fibroblastos pulpares humanos en cultivo (FPH). La dosis con la que se obtuvo el más alto porcentaje de células en proceso de división celular fue la capsaicina 10-16 M a las 24 y 96 horas. Sin embargo, con esta dosis también se observó una ruptura de la monocapa y una disminución significativa en el conteo de células, especialmente a las 24 horas. Estos mismos cambios, aunque en menor proporción, también fueron observados con capsaicina 10-8M. Con relación al tiempo, hubo un aumento significativo en el número de cèlulas en fase 24 y 72 horas. Estos efectos sobre el receptor para vanillides (VR1) dependientes del tiempo han sido descritos anteriormente en neuronas tratadas con capsaicina y se ha denominado taquifilaxis

La interrupción temprana del vínculo social altera la organización citoarquitectónica y expresión de neuropéptidos en la corteza prefrontal / Early disruption of social attachment alters the cytoarchitectonic organization and neuropeptide expression in the prefrontal cortex

En el presente trabajo se evalúa el efecto que produce el entorno social sobre la maduración neuronal y la expresión del péptido intestinal vasoactivo (VIP) en ratas postlactantes. Se emplearon técnicas de Golgi-Cox-Sholl e inmunocitoquímicas para evaluar el patrón de ramificación dendrítica y la expresión de VIP en animales criados en un medio social aislado (SA) versus uno social habitual (SH). Las ratas del grupo SA presentaron un menor porcentaje de dendritas basales asociado a un incremento en la expresión de VIP respecto de los animales SH. Estas alteraciones neuronales no fueron recuperadas a pesar de restituirles su entorno social durante 30 días. Los animales SA mostraron además un deterioro significativo de la conducta exploratoria. Estos hallazgos conjuntamente con antecedentes clínicos previos sugieren que el ambiente social temprano puede ocacionar cambios morfofuncionales notables en la corteza prefrontal

Neuropeptídios e dermatologia / Neuropeptides and dermatology

Os autores apresentam novos conceitos científicos dosneuropeptídeos, que atuam como neurotransmissores, neuro moduladores e neuro hormônios. Sua participaçäo na imunidade cutânea, nos processos de cicatrizaçäo e doenças crônicas da pele, säo evidentes. Os neuropeptídeos agem como mensageiros químicos, interligando o cérebro com os receptores da pele. Existem mais de cinqüenta neuropeptídeos envolvidos na transmissäo de sinais entre as células nervosas e o sistema auto-imune. Säo produzidos na pele neuropeptídeos opióides, que atuariam nas dores e emoçöes, promovendo a integraçäo do sistema neuroimunocutâneo. Uma das propostas do trabalho é uma visäo integrativa da Dermatologia na medicina geral.

Nuevas teorías fisiopatogénicas en la hipertensión arterial / New psysiopathogenic theories about high-blood pressure

Se hace una revisión de las más recientes teorías que tratan deexplicar la patogenia de la hipertensión arterial. Las acciones del péptido atrial natriurético a nivel glomerulotubular en relación con la excreción de sodio y agua y la inhibición de la liberación de sustancias vasoactivas, son abordadas al relacionar esta sustancia con las variaciones de la presión arterial, asimismo se hacen consideraciones sobre neuropéptido Y producido principalmente a nivel a sistema nervioso central y admitido un potencializador de las acciones vasoconstrictoras de la noradrenalina. También se exponen los criterios más actuales sobre el papel de las prostaglandinas vasodilatadoras en el desencadednamiento de las cifras altas de presión arterial en aquellos sujetos que al parecer presentan un hipoprostaglandinismo renal; se esbozan las perspectivas terapéuticas en este sentido con sustancias capaces de incrementar la liberación de prostaglandinas. Finalmente se hace resaltar el importante papel del endotelio vascular como verdadero órgano productor de sustancias biológicamente activas, principalmente el factor relajante derivado del endotelio identificado como óxido nítrico y en especial el factor contráctil conocido como endotelina, su relación con estímulos diversos, sus interacciones biológicas y su posible participación en la génesis y consecuencias hemodinámicas de la hipertensión arterial

Neuropeptide control of the cardiovascular system in fish and reptiles

Accumulating evidence shows the involvement of neuropeptides in cardiovascular control in mammals as well as non-mammalian species. Our own immunohistochemical studies indicate a sparse innervation only in cyclostomes, holostean fish and lungfish, a more extensive variation and distribution in elasmobranchs and teleosts, and a rich and varied innervation of the cardiovascular system in crocodiles and lizards. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP), neuropeptide Y (NPY), gastrin releasing peptide (GRP) and tachykinins are present in most vertebrate groups. VIP is vasodilatory in the Atlantic cod (Gadus morhua) as in most mammalian species, but increases gut vascular resistance in the spiny dogfish (Squalus acanthias). NPY potentiates the effect of noradrenaline on skate (Raja rhina) coronary vessels, suggesting an interaction between adrenergic mechanisms and NPY early in evolution, but studies in the spiny dogfish and the crocodile also demonstrate different mechanisms for the action of NPY and adrenaline in some species. Bombesin/GRP increases flow to the gut in the spiny dogfish by an increase in somatic vascular resistance, while visceral resistance remains unchanged. In the caiman (Caiman crocodylus crocodylus) bombesin causes a shunting of blood from the lung to the gut. Substance P and other tachykinins in general increase flow to the gut, and on some occasions also increase somatic blood flow. Flow in the anastomosis of the crocodile (Crocodylus porosus) gut is increased by substance P. The results presented here are a review of several published and unpublished studies.

Comparison of the effect of hypothalamic neuropeptides upon luteinizing hormone secretion by cultured rat anterior pituitary cells

Bovine median eminence contains a factor difference from gonadotropin-releasing hormone (GnRH) than increases basal luteinizing hormone (LH) secretion and potentiates GnRH-stimulated LH release. We compared the effect of hypothalamic neuropeptides on basal and GnRH-stimulated LH secretion using rat pituitary cells under static incubation conditions to determine if any of them mimics the LH-releasing activity no attributable to GnRH present in bovine median eminence extracts. Both, galanin and eurotensin (10(-9)-10(-5)) stimulated basal LH secretion in a dose-response manner. Galaninincreased 3-4 fold and neurotensin doubled the basal LH secretion. The GnRH antagonist Nal-Glu 10(-6) M abolished the effect of 10(-7) M GnRH and 10(-5)M neurotensin, but did not block the LH-releasing activity of galanin. Leucin-enkephalin, beta-endorphin, substance P and neuropeptide Y (NPY) did not alter basal LH secretion. Neuropeptides produced three types of response on GnRH-stimulated LH release. First...

Eje cerebro-gastrointestinal: implicaciones en la génesis de la úlcera péptica / Brain-gut axis: implications in the genesis of the peptic ulcer

Evidencias clínicas y de laboratorio indican que el cerebro ejerce un control manifiesto sobre el tracto gastrointestinal. Areas específicas del cerebro y los circuitos de vías eferentes y de índole viscerotrópicos al estómago e intestino, son resumidas en la presente revisión. Una variedad de neurtransmisores aminérgicos y peptidérgicos se estudian especialmente en su acción sobre la secreción ácida gástrica y las implicacioens en la patogénesis de la enfermedad ulcerosa, todo esto sugiere que esta última puede representar une vento conducido por el cerebro, el cual puede ser el resultado de un imbalance neuroquímico dentro del SNC

El sistema nervioso central y el sistema neuroendocrino en la regulacion de la respuesta inmune / The central nervous system and the neuroendocrine system in the regulation of the immune response

Existe actualmente una orientación definida hacia el estudio de los fenómeno psiconeuro inmunorregulatorios. Diversos modelos experimentales han demonstrado: a) la participación del stress y factores psicosociales y el sistema nervioso central en la regulación de la respuesta inmune; b) una inervación bien desarrollada por el sistema nervioso autónomo en los órganos linféticos; c) la presencia de receptores para mediadores neuroendócrinos en células mononucleares periféricas; d) la actividad de neuropéptidos, hormonas y neurotransmisores en la activación y acción linfocitaria; e) la producción de sustancias neuroendócrinas por linfocitos; f) la existencia de vías de retroalimentación por parte del sistema inmune. En nuestro laboratorio hemos contribuído a esta orientación con la descripción de a) la actividad regulatoria de diversas sustancias neuroendócrinas sobre la producción de interferón-gama; b) la caracterización de la inmunorregulación ejercida por el sistema colinérgico muscarínico; c) la descripción de la actividad in vitro de las indolaminas serotonina y melatonina sobre el sistema inmune y la producción de estas indolaminas por linfocitos y monocitos, constituyendo un modelo de regulación parácrina. Actualmente se están ampliando las investigaciones desarrollando además líneas de estudios integrativas de la función del sistema nervioso central en la regulación del sistema inmune an animales y humanos